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Veille biblio - Octobre 2019

Veille bibliographique octobre 2019

 

Cancers colorectaux métastatiques  BRAF mutés V600E : Une  trithérapie spécifique adaptée aux dérèglements des voies de signalisation, nouveau standard de deuxième ligne.

Rosine Gumibaud, Pascal Artru, Gérard Lledo

 

Les cancers colorectaux métastatiques (CCRM) avec mutation BRAFV600E (8-10% des patients) présentent  un pronostic désastreux  lié notamment  à une inefficacité des traitements de deuxième ligne. L’efficacité des anti-BRAF seuls dans le traitement de ce type de CCRM apparaît très limitée, probablement du fait d’un mécanisme de rétrocontrôle EGFR et de compensation par activation de CRAF (activant MEK en aval de BRAF). Ainsi l’utilisation conjointe d’anti-BRAF avec anti-EGFR et anti-MEK semblait pertinente.

L’étude BEACON, qui vient d’être publiée dans le New England (1) a été présentée à l’ESMO cette année. Dans ce vaste essai de 665 patients tous atteints de CCRM avec mutation BRAF V600E et progressifs sous une ou deux lignes de chimiothérapie ont été randomisés  entre un bras contrôle (irinotécan plus cetuximab) et deux bras expérimentaux : triplet avec encorafenib (anti-BRAF oral), binimetininb (anti-MEK oral) et cetuximab ou doublet (encorafenib et cetuximab). L’objectif principal était de démontrer  la supériorité en survie globale du triplet versus le bras contrôle.

Inhibiteurs de RAF en combinaison

Anti-EGFR

Cetuximab

Panitumumab

Inhibiteurs PIK3K

 

Alpelisib

Inhibiteurs de RAF

Vemurafenib

DaByl719…brafenib

Encorafenib

Inhibiteurs de MEK

Trametinib

Selumetinib

Binimetinib

 

 

 

Les principaux résultats montrent que :

  • La triple association est significativement plus efficace que la chimiothérapie avec une survie globale et un taux de réponses (co-objectifs primaires) respectivement de 9 mois vs 5,4 mois [HR : 0.52, p <0,0001) et de 26% vs 2% (p <0,0001).
  • La double association (objectif secondaire) est également significativement plus efficace que la chimiothérapie avec une survie globale à 8,4 mois et un taux de réponse de 20%.
  • Les effets indésirables observés étaient comparables à ceux des essais menés avec chacune des associations. Des effets indésirables de grade ≥ 3 ont été observés chez 58% des patients recevant la triple association, 50% des patients recevant la double association et 61% des patients du bras contrôle.
  • Enfin, sur le plan des études de qualité de vie, le triplet comme le doublet permettaient d’allonger de plusieurs mois la durée de vie sans dégradation des indices (scores QLQc30 et FACT-C).

 

Notons que le design de cette étude ne permettait pas de comparer directement la triple et la double association, qui apparaissent toutes deux supérieures à la chimiothérapie, avec des résultats bruts un peu plus favorables pour le triplet mais une toxicité un peu plus marquée.  Il est intéressant de noter que si pour la comparaison triplet versus doublet, le suivi médian de tous les patients est court (7.8 mois), quand on s’intéresse aux 331 premiers patients où le suivi est de 12.5 mois, la différence de survie entre les bras tend à se creuser en faveur du triplet (9.5 mois versus 8.3 : HR 0,74 (0,53-1,04)).

Au vu de ces résultats nettement favorables dans ce sous-groupe de patients au pronostic particulièrement grave, l’association Encorafenib + Cetuximab +/- Binemitinib devrait donc rapidement devenir un nouveau standard de deuxième ligne.

 

Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019 Sep 30. doi: 10.1056

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